АЗИКЛАР таблетки, п/плен. обол., по 500 мг №10 в блис.

Азиклар (AZICLAR) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит кларитромицина 250 мг или 500 мг

вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, натрия лаурилсульфат, пленочное покрытие (гидроксипропилметилцеллюлоза, бриллиантовый синий (Е 133), полиэтиленгликоль) (таблетки по 250 мг)

лактоза, крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, натрия лаурилсульфат, пленочное покрытие (гидроксипропилметилцеллюлоза, тартразин (Е 102), полиэтиленгликоль) (таблетки по 500 мг).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета

таблетки по 500 мг продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

Фармакологическая группа

Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.Кларитромицин - полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие обусловлено угнетением белкового синтеза за счет связывания с 50S-субъединицей рибосом чувствительных бактерий. В основном действует бактериостатически, но по отдельным микроорганизмов проявляет бактерицидный эффект. Препарат проявляет высокую специфическую активность в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальная подавляющая концентрация для кларитромицина обычно вдвое ниже, чем для эритромицина.

Кларитромицинin vitro высокоэффективен противLegionella pneumophila иMycoplasma pneumonie.Действует бактерицидноH. Pylori, активность кларитромицина при нейтральном pH выше, чем при кислом pH. Данныеin vitro иin vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина по клинически значимых штаммов микобактерий. Исследованияin vitro показали, что штаммыEnterobacteriaceae иPseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

Микробиология

• Кларитромицин активенin vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов нижеуказанных микроорганизмов.
• Аэробные грамположительные микроорганизмы:Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
• Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоеae, Legionella pneumophila.
• Другие микроорганизмы:Mycoplasma pneumoniae ,Chlamydia pneumoniae (TWAR).
• Микобактерии:Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium соmplex (MAC), которые включаютMycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метицилин- и оксацилинрезистентних штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.

Helicobacter:H. Pylori.

Кларитромицин активенin vitro в отношении большинства штаммов нижеуказанных микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.

• Аэробные грамположительные микроорганизмы:Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.
• Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.
• Другие микроорганизмы:Chlamydia trachomatis.
• Анаэробные грамположительные микроорганизмы:Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.
• Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:Bacteriodes melaninogenicus.
• Спирохеты:Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
• Кампилобактерии:Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий:Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori иCampylobacter spp .

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1-2 раза слабее материнскую субстанцию, за исключениемH. influenzae , против которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условияхin vitro иin vivo материнская субстанция и ее основной метаболит оказывают либо аддитивный, или синергический эффект противH. иnfluenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Фармакокинетика.Кларитромицин быстро и эффективно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, главным образом, в тонкой кишке; сохраняет активность в присутствии желудочного сокаприменение с пищей слегка замедляет абсорбцию, но не влияет на степень всасывания. Биодоступность - около 55%.

Метаболизируется в печени системой цитохрома Р450 с участием фермента CYP3A4 тремя основными способами (деметилирование, гидроксилирование и гидролизом) до 8 метаболитов. Примерно 20% препарата после абсорбции метаболизируется с образованием 14-гидроксикларитромицина, который имеет подобную кларитромицина биологическую активность.

Кларитромицин и его основной метаболит широко распределяются в тканях и биологических жидкостях организма. Высокие концентрации наблюдаются в слизистой оболочке носа, миндалинах и тканях легких. Концентрации в тканях выше, чем в циркулирующей крови, за счет высоких внутриклеточных концентраций; легко проникает в лейкоциты и макрофаги также проникает в слизистую желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

Максимальные концентрации кларитромицина в сыворотке крови достигается через 2-3 часа и составляют 1-2 мкг / мл после применения в дозе 250 мг дважды в день и 3-4 мкг / мл после применения в дозе 500 мг дважды в день. Примерно 80% препарата связывается с белками плазмы. Период полувыведения возрастает с 2-4 часов после введения 250 мг кларитромицина дважды в день в 5:00 после введения 500 мг дважды в день. Период полувыведения активного 14-гидроксиметаболита колеблется от 5 до 6:00 после введения 250 мг кларитромицина дважды в день.

На 70 - 80% выводится с фекалиями, примерно 20-30% - с мочой в неизмененном виде. Эта доля увеличивается при повышении дозы препарата. При почечной недостаточности концентрация кларитромицина в плазме повышается, если доза при этом не снижается.

Показания

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами

• Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа.
• Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония).
• Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны).
• Острые и хронические одонтогенные инфекции.
• Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванныеMycobacterium avium илиMycobacterium intracellulare . Локализованные инфекции, вызванныеMycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum илиMycobacterium kansasii .
• ЭрадикацияH. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при угнетении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина противH. pylori при нейтральном pH выше, чем при кислом pH).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к кларитромицину или к любому компоненту препарата или к другим макролидных антибиотиков. Одновременное применение кларитромицина и любого из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтной желудочковой тахикардии (torsades de pointes)), алкалоиды рожков, например эрготамин, дигидроэрготамин (это может привести к ерготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), что в значительной степени метаболизируется CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз (см. «Особенности применения »,« Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Наличие в анамнезе удлинение интервала QT или желудочковых сердечных аритмий, включая пируэтной желудочковой тахикардии (torsades de pointes) (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипокалиемия (пролонгирование интервала QT).

Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.

Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором или ранолазин.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Кларитромицин метаболизируется в печени, где ингибирует активность определенных ферментов системы цитохрома Р450. Соответственно может снижаться метаболизм различных препаратов, которые превращаются с участием этих энзимов (таких какальпразолам, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, карбамазепин, гексобарбитал, бромокриптин, вальпроат, рифабутин, варфарин, дигоксин, алкалоиды спорыньи, триазолам, мидазолам, метилпреднизолон, хинидин , силденафил, дизопирамид, фенитоин, циклоспорин, такролимус, зидовудин, теофиллин, винбластин ). Это приводит к повышению их концентрации в сыворотке; могут возникать токсические эффекты. Поэтому необходим клинический контроль, а в случае необходимости - определение концентрации в сыворотке крови этих препаратов.

Применение нижеприведенных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Повышение уровня цизаприда, пимозида и терфенадина в сыворотке крови наблюдалось при их одновременном применении с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты наблюдались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи

Одновременное применение кларитромицина иэрготамина или дигидроэрготамина ассоциируется с признаками острого эрготизма, характеризующееся вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. «Противопоказания»).

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической уровней кларитромицина и снижение его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены путем ингибирования CYP3A кларитромицином (см. Также инструкцию по применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижение уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Влияние нижеуказанных лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие какэфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина - микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по различным бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут через совместное применение кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослабляется этравирин, однако концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышается. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность противMycobacterium avium complex (MAC) , общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицина лекарственных средств.

Флуконазол

Равновесная концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменяется при одновременном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Применение ритонавира и кларитромицина приводит к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. Из-за большого терапевтическое окно уменьшения дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется.

При одновременном леченииритонавиром концентрация кларитромицина в сыворотке крови повышается, поэтому его не следует назначать в дозе более 1 г в сутки. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с CL_CR 30-60 мл / мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CL_CR <30 мл / мин) дозу кларитромицина необходимо снизить на 75%.

Такое же корректировки дозы следует проводить для пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств.

Антиаритмические средства

Существуют данные о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

CYP3A-связанные взаимодействия

Совместное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам, которые получают терапию лекарственными средствами - субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин) и / или экстенсивно метаболизируется этим энзимом.

Может потребоваться изменение дозы и, если возможно, тщательный мониторинг концентрации в сыворотке крови лекарственного средства, метаболизируется CYP3A, для пациентов, одновременно принимающих кларитромицин.

Известно (или предполагается), что такие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Омепразол

Применение кларитромицина в комбинации сомепразолом может приводить к повышению равновесной концентрации омепразола, однако изменять дозировку не нужно.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы(силденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с кларитромицином, вследствие чего может потребоваться уменьшение дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин

Существует незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

тольтеродин

Тольтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформ цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A и подавления CYP3A приводит к значительному повышению плазменной концентрации тольтеродина. У таких пациентов снижение дозы тольтеродина может потребоваться при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например альпразолам, мидазолам, триазолам)

Следует избегать одновременного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременного корректирования дозы.

Следует соблюдать таких же мер при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное увеличение фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов по выявлению клинических симптомов токсичности колхицина. Дозу колхицина необходимо снизить при одновременном применении с кларитромицином для пациентов с нормальной почечной и печеночной функцией. Совместное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении подавления Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. Сообщалось о повышении концентрациидигоксина в сыворотке крови пациентов, принимавших кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина в ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесной концентрации зидовудина в сыворотке крови. Поскольку кларитромицин может препятствовать абсорбции приема зидовудина при одновременном приеме, следует соблюдать 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназину у детей не сообщалось.

Фенитоин и вальпроат

Имеются сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируются CYP3A (в частности с фенитоином и вальпроатом). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровня в сыворотке крови.

Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Применение кларитромицина (500 мг дважды в день) с атазанавиром (400 мг один раз в день), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводит к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшение экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50% для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл / мин и на 75% для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл / мин. Дозы кларитромицина, выше 1000 мг в день, не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (например с верапамилом, амлодипином, дилтиаземом). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменный уровень итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Применение кларитромицина (500 мг дважды в день) с саквинавиром, мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг три раза в день, которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и C_max на 187% по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и C_max кларитромицина увеличивались примерно на 40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственные средства применяются одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах и лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром / ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. Выше).

Одновременное применение кларитромицина сколхицином , особенно у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек, увеличивает токсичность последнего. Сообщалось о развитии колхициновои токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина.

Кларитромицин не влияет на эффективность пероральных контрацептивов.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируется CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромици