ДЖАЗ ПЛЮС таблетки, п/о, №28 х 3 уп. АКЦИЯ

Джаз Плюс (Yaz Plus) инструкция по применению

Состав

действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон, левомефолат кальция 1 упаковка содержит 28 таблеток (24 таблетки розового и 4 таблетки светло-оранжевого цвета);

1 таблетка розового цвета содержит этинилэстрадиола 0,02 мг (в виде клатратов с бетадекса) и дроспиренона 3 мг, левомефолату кальция 0,451 мг

вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбокси-метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (E 172)

1 таблетка светло-оранжевого цвета содержит левомефолату кальция 0,451 мг

вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбокси-метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые оболочкой, содержащие гормоны, круглые, двояковыпуклые, розового цвета, с одной стороны которых вытеснено «Z +" в правильном шестиугольнике;
таблетки, покрытые оболочкой, содержащие только левомефолат, круглые, двояковыпуклые, светло-оранжевого цвета, с одной стороны которых вытеснено «М +» в правильном шестиугольнике.

Фармакологическая группа

Гормональные контрацептивы для системного применения. Код АТХ G0ЗА A12.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) снижают риск беременности главным образом путем угнетения овуляции. Другие возможные механизмы включают изменения характера цервикальной слизи, благодаря которым осложняется проникновения спермы, и изменения эндометрия, снижающих вероятность имплантации.

Фармакодинамические свойства

Дроспиренон - аналог спиронолактона, что имеет антиминералокортикоидным и антиандрогенные свойства. Эстрогенный компонент препарата Джаз Плюс - это этинилэстрадиол.

Контрацептивное действие

Специальных исследований фармакодинамических свойств препарата Джаз Плюс не проводили.

В ходе двух исследований оценивали влияние комбинации 3 мг дроспиренона / 0,02 мг этинилэстрадиола на подавление овариальной активности, определялась размерами фолликула с помощью трансвагинального УЗИ и анализа на содержание гормонов в сыворотке крови (прогестерона и эстрадиола) во время двух циклов лечения (21- дневный период приема активных таблеток плюс 7-дневный интервал в приеме таблеток). Подавление овуляции наблюдали более чем 90% лиц, принимавших участие в исследовании. В одном исследовании сравнивали подавления овариальной активности при применении комбинации 3 мг дроспиренона / 0,02 мг этинилэстрадиола в двух различных режимах (24-дневный период приема активных таблеток плюс 4-дневный интервал в приеме и 21-дневный период приема активных таблеток плюс 7-дневный интервал в приеме) в течение двух циклов лечения. В течение первого цикла лечения овуляция не была отмечена ни у одной из женщин (0/49 0%), получавших препарат в 24-дневном режиме, и наблюдалась у одной женщины (1 / 50,2%), которая принимала препарат в 21- дневном режиме. После умышленного несоблюдения дозировки (три пропущенных активные таблетки в течение первых трех дней цикла) во время второго цикла лечения овуляция наблюдалась у 1 пациентки (1/49, 2%) из группы, где применялся 24-дневной режим, и у 4 пациенток (4 / 50, 8%) из группы применения препарата в 21-дневном режиме.

Акне

Угревая сыпь - это заболевание кожи, возникающее по многим причинам, в том числе через андрогенным стимуляцию выработки кожного жира. Несмотря на то, что комбинация дроспиренона и этинилэстрадиола повышает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и снижает уровень свободного тестостерона, не установлено взаимосвязи между этими изменениями и уменьшением степени тяжести угревой сыпи на лице у практически здоровых женщин, которые имеют это заболевание кожи. Влияние антиандрогенной активности дроспиренона акне неизвестен.

Фолаты. В ходе двух исследований изучали влияние препарата Джаз Плюс на уровень фолатов в плазме крови и эритроцитах. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования с активным контролем в параллельных группах сравнивали уровне фолатов в плазме крови и эритроцитах у женщин (пациенток) США во время 24-недельного лечения Джаз Плюс 0,451 мг кальция левомефолату и во время лечения только препаратом «Джаз». Фармакодинамическая влияние на уровень фолатов в плазме крови, в эритроцитах и на профиль циркулирующих метаболитов фолатов оценивали в течение 24 недель лечения 0,451 мг кальция левомефолату или 0,4 мг фолиевой кислоты (эквимолярных доза 0,451 мг кальция левомефолату) в комбинации с 3 мг дроспиренона / 0, 03 мг этинилэстрадиола (препарат «Ярина®») с последующим открытым применением в течение 20 недель только препарата «Ярина®» (фаза элиминации).

Доклинические данные по безопасности

В ходе исследования канцерогенности у животных, продолжалось 24 месяца, при пероральном применении 10 мг / кг / сут дроспиренона или 1 + 0,01; 3 + 0,03 и 10 ± 0,1 мг / кг / сут дроспиренона и этинилэстрадиола, что составляло 0,1-2 кратное экспозиции (AUC дроспиренона) у женщин, которые получают контрацептивы, определили увеличение случаев развития карциномы гардеровои железы в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона. В похожем исследовании у другого вида животных при пероральном применении 10 мг / кг / сут дроспиренона или 0,3 + 0,003; 3 + 0,03 и 10 ± 0,1 мг / кг / сут дроспиренона и этинилэстрадиола, что составляло 0,8-10 кратное экспозицию у женщин, получающих контрацептивы, определяли увеличение случаев развития доброкачественных и общего количества (доброкачественных и злокачественных) феохромацитом надпочечников в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона. Исследование мутагенности дроспиренона, проведенных in vivo и in vitro , не выявили свидетельств мутагенной активности.

Долговременные исследования на животных для определения канцерогенного потенциала левомефолату не проводились. Исследование мутагенности левомефолату, проведенных in vivo и in vitro , не выявили свидетельств мутагенной активности.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Препараты Джаз Плюс и «Джаз» является биоэквивалентными по дроспиренона и этинилэстрадиола.

Биодоступность дроспиренона при разовом приеме таблетки составляет около 76%. Биодоступность этинилэстрадиола - примерно 40%, что является результатом пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения. Абсолютное биодоступность препарата Джаз Плюс, содержащий комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, стабилизированного бетадекса в виде клатратов (молекулярный комплекс), не исследовалась. Этинилэстрадиол имеет одинаковую биодоступность при применении в виде клатратов с бетадекса и при приеме как свободного стероида. Сывороточные концентрации дроспиренона и этинилэстрадиола достигали максимального уровня через 1-2 часа после приема препарата Джаз Плюс.

Фармакокинетика дроспиренона после приема одноразовых доз в пределах от 1 до 10 мг имеет дозозависимый характер. При ежедневном применении препарата Джаз равновесная концентрация дроспиренона достигалась через 8 дней. Наблюдали почти 2-3 кратное повышение показателей С max и AUC (0-24 часа) в сыворотке крови дроспиренона после многократного приема препарата Джаз (см. Таблицу 1).

Для этинилэстрадиола равновесные условия наблюдались в течение второй половины курса лечения. При ежедневном применении препарата «Джаз» показатели сывороточного уровня С max и AUC (0-24 часа) для этинилэстрадиола повысились почти в 1,5-2 раза (см. Таблицу 1).

Кальция левомефолат по своей структуре идентичен L-5-метилтетрагидрофолата (L-5-метил-ТГФ), метаболита витамина 9 . Средняя начальная концентрация у лиц, не употребляющих продукты, обогащенные фолиевой кислотой, однако имеют нормальный пищевой рацион, составляет 15 нмоль / л. При пероральном применении кальция левомефолат абсорбируется и накапливается в организме. Максимальная концентрация в плазме крови составляет около 50 нмоль / л и достигается в течение 0,5-1,5 ч после однократного приема левомефолату кальция в дозе 0,451 мг.

Равновесные условия для общего уровня фолата в плазме крови после приема 0,451 мг кальция левомефолату достигается через 8-16 недель в зависимости от показателей исходного уровня. Равновесная концентрация кальция левомефолату в эритроцитах достигается несколько позже, что обусловлено длиннее жизненным циклом эритроцитов - примерно 120 дней.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры препарата «Джаз» (3 мг дроспиренона и 0,02 мг этинилэстрадиола)

^а) среднее геометрическое значение (геометрический коэффициент вариации)

^b) медиана (диапазон).

Влияние пищи

Скорость абсорбции дроспиренона и этинилэстрадиола после однократного применения препаратов, подобных Джаз Плюс, была ниже при приеме после еды (богатой содержание жиров), при этом средняя концентрация в сыворотке крови (С max ) снижалась почти на 40% в обоих действующих веществ. Однако степень абсорбции дроспиренона остался неизменным. Зато степень абсорбции этинилэстрадиола уменьшался почти на 20% при применении после еды.

Влияние пищи на абсорбцию кальция левомефолату при применении препарата Джаз Плюс не изучали.

Распределение

Снижение сывороточных концентраций дроспиренона и этинилэстрадиола происходит в два этапа. Объем распределения дроспиренона составляет около 4 л / кг, а этинилэстрадиола - примерно 4-5 л / кг.

Дроспиренон не связывается с ГСПГ или глобулином, связывающим ГКС (ГОК), однако связывание с другими белками плазмы крови составляет около 97%. После многократного применения в течение более 3 циклов не отмечено никаких изменений свободной фракции (по показаниям минимальной концентрации).

Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с альбуминами сыворотки крови (около 98,5%) и индуцирует повышение концентрации ГСПС и ГОК в сыворотке крови. Такое воздействие на ГСПГ и ГОК обусловлен действием этинилэстрадиола и не изменяется при изменении доз дроспиренона в диапазоне 2-3 мг.

Кинетика фолатов осуществляется бифазной с быстрой и медленной фазой. Быстрая фаза, вероятно, имеет место в фолате, только впитался после однократного приема левомефолату кальция в дозе 0,451 мг, и характеризуется терминальным периодом полувыведения составляет примерно 4-5 часов. В медленной фазе, отражает метаболизм полиглутаматнои формы фолатного кислоты, среднее время удержания составляет 100 дней или более.

Метаболизм

Два основных метаболита дроспиренона, обнаруженные в плазме крови человека - это кислотная форма дроспиренона, который вследствие раскрытия лактонового кольца, и 4,5 дигидро-дроспиренон-3-сульфат, что является результатом редукции и последующего сульфирования. Установлено, что эти метаболиты фармакологически неактивными. Дроспиренон также испытывает окислительного метаболизма под действием CYP3A4.

Сообщалось, что этинилэстрадиол проходит значительный пресистемный метаболизм в кишечнике и печени. Метаболизм этинилэстрадиола и его окислительных метаболитов преимущественно путем конъюгации с глюкуронидом или сульфатом. CYP3A4 в печени отвечает за 2-гидроксилирования, что является основной реакцией окисления. 2-гидрокси метаболит проходит дальнейшую трансформацию во время метилирования и глюкуронизации перед тем, как быть выведенным с мочой и калом.

L-5-метилтетрагидрофолат (L-5-метил-ТГФ) - преобладающее соединение фолиевой кислоты в системе кровообращения, транспортируется в физиологических условиях и при приеме фолиевой кислоты и кальция левомефолату.

Выведение

Сывороточная концентрация дроспиренона характеризуется конечным периодом полувыведения в фазе распределения около 30 часов после однократного, так и многократного применения. Выведение дроспиренона было почти полным десять дней, а выведены количества оказались несколько выше в кале, чем в моче. Дроспиренон подвергается активному метаболизму с мочой и калом выделяются только незначительное количество неизмененного дроспиренона. В моче и кале обнаружено не менее 20 различных метаболитов. Около 38-47% метаболитов в моче составляли конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Почти 17-20% метаболитов, обнаруженных в кале, выводились в форме глюкуронидов и сульфатов.

Конечный период полувыведения в фазе распределения этинилэстрадиола составляет приблизительно 24 часов. Препарат не выводится в неизмененном виде. Этинилэстрадиол выводится с мочой и калом в форме конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами и проходит энтерогепатическую циркуляцию.

L-5-метил-ТГФ выводится из организма двухфазно путем экскреции с мочой фолатов в неизмененном виде и в виде катаболических продуктов, а также с фекалиями.

Отдельные группы пациенток

Применение детям. Безопасность и эффективность применения препарата Джаз Плюс установлена для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат будет проявлять аналогичную эффективность у подростков постпубертатный возраста до 18 лет и женщин. Это лекарственное средство не назначают до начала менструаций.

Применение у лиц пожилого возраста. Применение препарата Джаз Плюс у женщин постклимактерического возраста не исследовалась; препарат не назначают пациенткам этой возрастной группы.

Расовые различия. НЕ визначено клинически значимых различий фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстрадиола у японок и представительниц европеоидной расы (в возрасте 25-35 лет) при ежедневном применении препарата с содержанием 3 мг дроспиренона / 0,02 мг этинилэстрадиола в течение 21 суток. Специальные исследования об особенностях в других этнических группах не проводилось.

Нарушение функции почек. Препарат Джаз Плюс противопоказан пациенткам с нарушением функции почек.

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетические свойства дроспиренона (в дозе 3 мг в день в течение 14 дней) и влияние дроспиренона на концентрацию калия в сыворотке крови изучали в трех отдельных группах женщин (n = 28, возраст 30-65). Все лица находились на диете с низким потреблением калия. В течение исследования 7 человек продолжали принимать калийсберегающие препараты для лечения их основного заболевания. На 14-й день терапии дроспиреноном (равновесное состояние) сывороточные концентрации дроспиренона в группе с клиренсом креатинина 50-79 мл / мин были аналогичными концентрациям в группе с клиренсом креатинина ≥ 80 мл / мин. У лиц с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37% выше, чем у пациенток из контрольной группы. При лечении дроспиреноном не отмечено ни одного клинически значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Несмотря на то, что в исследовании не наблюдалась гиперкалиемия, в 5 из 7 женщин, которые продолжали применение калийсберегающих препаратов во время исследования, средняя концентрация в сыворотке крови калия повысилась до 0,33 мэкв / л (см. Раздел «Противопоказания» и «Особенности применения» ).

Нарушение функции печени. Препарат Джаз Плюс противопоказан пациенткам с заболеваниями печени. Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с нарушением функции печени умеренной степени почти втрое выше экспозицию у женщин с нормальной функцией печени. Препарат Джаз Плюс не исследовали у женщин с тяжелыми нарушениями функции печени (см. Раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Медикаментозная взаимодействие

Для получения более подробной информации о взаимодействии с оральными контрацептивами или о возможных ферментативные изменения следует пересмотреть инструкции по применению всех лекарственных средств, назначают одновременно с этим препаратом.

Влияние других лекарственных средств на КОК

Вещества, снижающие эффективность КОК. Лекарственные средства или фитопрепараты, индуцируют определенные энзимы, в том числе CYP3A4, могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения.

Вещества, повышающие концентрацию КОК в плазме крови. При одновременном применении аторвастатина и определенных КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20%. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, из-за подавления конъюгации. В клиническом исследовании по изучению взаимодействия препаратов, проводили с участием 20 женщин предклимактерическому возраста, при применении 1 раз в сутки 3 мг дроспиренона / 0,02 мг этинилэстрадиола одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней отмечалось повышение AUC (0-24) дроспиренона и этинилэстрадиола соответственно в 2,68 раза (90% ДИ: 2,44; 2,95) и 1,4 раза (90% ДИ: 1,31; 1,49). Показатель C max дроспиренона и этинилэстрадиола потерпел 1,97-кратного повышения (90% ДИ: 1,79, 2,17) и 1,39-кратного повышения (90% ДИ: 1,28; 1,52) соответственно. Несмотря на то, что не было отмечено ни одного клинически значимого влияния на безопасность применения или лабораторные показатели, в том числе уровень калия в сыворотке крови, следует учитывать, что в этом исследовании женщин наблюдали только в течение 10 дней. Клинические последствия приема КОК с содержанием дроспиренона одновременно с непрерывным применением ингибитора CYP3A4 / 5 неизвестны (см. Раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) / вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами протеазы ВИЧ / ВГС или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.

Антибиотики. Есть сообщения о случаях наступления беременности при применении гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови.

Влияние КОК на другие препараты

КОК с содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно, из-за индукции глюкуронирования ламотриджина. Вследствие этого возможно уменьшение контроля над судорожной активностью, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментативные изменения следует пересмотреть инструкции по применению всех препаратов, которые назначаются одновременно с этим лекарственным средством.

В условиях in vitro этинилэстрадиол является ингибитором обратного действия в отношении изоферментов CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2 и необратимым ингибитором изоферментов CYP3A4 / 5, CYP2C8 i CYP2J2. Метаболизм дроспиренона и потенциальное воздействие дроспиренона на печеночные CYP-ферменты изучали в исследованиях in vitro и in vivo . В исследованиях in vitro дроспиренон не проявлял влияния на метаболизм модельных субстратов CYP1A2 i CYP2D6, однако подавлял метаболизм модельных субстратов CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, при этом наиболее чувствительным ферментом был CYP2C19. Потенциальное влияние дроспиренона на активность фермента CYP2C19 изучался в исследовании клинической фармакокинетики с применением омепразола как маркерного субстрата. В исследовании с участием 24 женщин постклимактерического возраста (включая 12 женщин с гомозиготным (дикого типа) генотипом CYP2C19 и 12 женщин с гетерозотним генотипом CYP2C19) при ежедневном пероральном применении дроспиренона в дозе 3 мг в течение 14 дней не отмечено влияния на клиренс омепразола (40 мг, одноразовая пероральная доза) и 5-гидроксиомепразол, образованного под действием CYP2C19. Кроме того, не было выявлено ни одного значительного влияния дроспиренона на системный клиренс омепразола сульфона, метаболита, образованного с помощью CYP3A4. Эти результаты свидетельствуют, что дроспиренон не угнетает CYP2C19 i CYP3A4 в условиях in vivo .

Было проведено два дополнительных клинических исследования по изучению лекарственного взаимодействия с использованием симвастатина и мидазолама как маркерных субстратов для CYP3A4, в каждом из которых принимали участие 24 здоровые женщины постклимактерического возраста. Результаты этих исследований показали, что дроспиренон в равновесной концентрации, достигнутой после его применения в дозе 3 мг / сут, не оказывает влияния на фармакокинетические свойства субстратов CYP3A4.

Женщины, которые получают заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут потребовать более высоких доз тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК концентрация в сыворотке крови глобулина, связывающего тиреоидные гормоны, растет.

Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать сывороточный уровень калия. У женщин, принимающих препарат Джаз Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. Раздел «Особенности применения»).

Было проведено исследование по изучению лекарственного взаимодействия, в котором сравнивали применение дроспиренона 3 мг / эстрадиола 1 мг и плацебо в 24 женщин постклимактерического возраста с артериальной гипертензией умеренной степени получавших эналаприла малеат в дозе 10 мг 2 раза в день. Уровень калия контролировали во всех субъектах исследования через день в течение 2 недель. Средняя концентрация в сыворотке крови калия в группе, получавшей дроспиренон / эстрадиол, была на 0,22 мэкв / л выше относительно начала уровня, чем в плацебо-группе. Кроме этого, уровень калия в сыворотке крови измеряли в разных временных точках в течение 24 часов на начальном уровне и на 14-й день исследования. По состоянию на 14-й день соотношение между C max и AUC уровня калия в группе, получавшей дроспиренон / эстрадиол, и плацебо-группе было соотве

Инструкция ДЖАЗ ПЛЮС таблетки, п/о, №28 х 3 уп. АКЦИЯ, изложенная на этой странице является краткой аннотацией к инструкции по применению. Перед покупкой или использованием препарата в США, Канаде, Австралии необходимо проконсультироваться с врачом и ознакомиться с полной версией официальной инструкции от производителя, всеми показаниями и противопоказаниями к применению ДЖАЗ ПЛЮС